以T-DXd为代表的新型ADC药物在晚期乳腺癌脑转移患者中的治疗突破，打破了只有小分子药物才能透过血脑屏障发挥疗效的固有认知，一系列新的研究探索和疗效分析成为热点。
2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会将于欧洲中部夏令时间10月20日至2023年10月24日在西班牙马德里举行。日前，官网公布了本次会议的详细日程。T-DXd在DB系列研究中HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者的汇总性分析入选Proffered Paper Session，届时将由Sara A. Hurvitz教授进行口头汇报。此前，基于T-DXd在HER2+晚期乳腺癌脑转移的一系列研究证据，ESMO mBC指南已经将T-DXd作为HER2+晚期乳腺癌无、未知或伴稳定性脑转移患者二线治疗的优选且唯一推荐方案，并成为不适合局部治疗活动性脑转移患者二线治疗的推荐方案。ADC Academy特别邀请到石志强医生盘点T-DXd目前在稳定性和活动性脑转移患者中的系列研究，以飨读者。
2023 ESMO mBC Living Guideline-HER2+Breast Cancer
乳腺癌是常见脑转移的原发性肿瘤，发病率仅次于非小细胞肺癌，位居第二。其中，HER2阳性乳腺癌脑转移发生率最高，约30%~50%的患者最终会发生脑转移，且多发生于晚期二线及三线治疗的患者。乳腺癌脑转移与生存期缩短相关，2017年的一项研究表明，伴或不伴脑转移患者的OS分别为37.7个月（95％CI 30.2, 42.7）和53.4个月（95％CI 47.6, 63.1）[1]。既往乳腺癌脑转移治疗以手术切除、全脑放射治疗（WBRT）和立体定向放射治疗（SRS）等局部疗法为主，但对脑转移患者会造成不可逆的损伤，以及记忆功能减退和认知障碍等问题，严重影响患者的生活质量。
在现在药物学研究中，血脑屏障（BBB）是制约系统治疗的难点，一般认为，只有小分子TKI药物才能透过血脑屏障发挥疗效。但越来越多的研究表明，对于脑转移患者，由于血脑屏障内皮细胞的缺氧损伤，血脑屏障逐渐被破坏，血肿瘤屏障（BTB）形成，而BTB与BBB相比对药物的渗透性增加，从而使得大分子药物的透过成为可能[2]。此外，放疗等局部治疗对血脑屏障的破坏作用也是目前潜在的作用机制，还需要进一步的研究进行确证。
CNS递送和ADCs发挥疗效机制
稳定性脑转移
在既往T-DXd在HER2+晚期乳腺癌的DB系列（DB01、02和03）研究中，均入组了临床稳定的脑转移患者，均取得了与整体人群一致的相对获益。值得一提的是，在二线的DB03研究中，T-DXd相比于T-DM1，主要终点BICR评估mPFS 28.8m vs. 6.8m，相对获益达到了四倍以上。无论患者基线伴或不伴有脑转移，T-DXd对比T-DM1都表现出了更佳的疗效。在82例基线伴有脑转移的患者中，T-DXd组的mPFS为15.0个月（95%CI：12.5～22.2），T-DM1组为3.0个月（95%CI：2.8～5.8）（HR=0.25[95%CI：0.31～0.45]），相对获益达到五倍，与总体人群保持了一致的相对获益[3]。这里，非常期待今年ESMO上即将公布的DB-01/02/03更进一步的脑转移汇总分析数据。
在此之外，也有多项前瞻性研究公布了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌稳定性脑转移的初步疗效数据。2022年ESMO会议上DAISY研究公布了脑转移人群的亚组数据[4]，队列1纳入了既往曲妥珠单抗和T-DM1耐药的HER2过表达晚期乳腺癌患者，其中有12例伴有非活动性脑转移，中位PFS达13个月，BOR达91.7%（11/12），同时，未见新发安全性事件。2021年SABCS会议上DEBBRAH研究显示[5]，队列1纳入了8例HER2+手术、SRS和/或WBRT后稳定性脑转移的晚期乳腺癌患者，基线时稳定BM的8例患者中的7例(87.5%)在16周时存活，无PD，达到主要终点(P<0.001)，显示了初步疗效和可管理的毒性。
活动性脑转移
相对于稳定性脑转移的患者，新诊断或治疗后疾病进展的活动性脑转移患者，ECOG评分通常更高，预后相对更差。TUXEDO-1和DEBBRAH这两项Ⅱ期临床研究则证实了T-DXd在活动性脑转移患者中的临床获益，TUXEDO-1研究共纳入了15例HER2阳性乳腺癌活动性脑转移患者，既往在转移性疾病阶段接受过抗HER2治疗新诊断为脑转移，或局部治疗后脑转移进展的患者，该研究首次在2021年ESMO大会公布结果，2022年8月研究全文发表于《Nature Medicine》。结果显示，中位随访12个月时，脑转移患者中位PFS为14个月，2例患者（13.3%）获得CR，9例（60%）为PR，3例（20%）为SD，最佳总体颅内ORR为73.3%[6]。
DEBBRAH研究显示，在HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴无症状未经治的脑转移（队列2）和HER2阳性晚期乳腺癌伴局部治疗后进展的脑转移（队列3）患者中，T-DXd的颅内ORR为46.2%[7]。
日本的一项多中心、回顾性真实世界研究ROSET-BM纳入了伴脑/脑膜转移的HER2 阳性晚期乳腺癌患者接受T-DXd 治疗的疗效和安全性，纳入患者中，70.2% (n=73)为活动性脑转移，16.3% (n=17) 为活动性脑转移伴脑膜转移，1.9%（n=2) 仅为脑膜转移。在104例伴脑/LMC的HER2阳性晚期乳腺癌患者（总分析人群）中，中位PFS为16.1个月，中位OS未达到。中位治疗失败的时间（TTF）为9.7个月[8]。
T-DXd与其它药物治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的PFS对比（非头对头）
展望
回顾既往乳腺癌脑转移的研究进展，无论是HER2阳性人群的活动性脑转移、稳定性脑转移、或者难治的脑膜转移，T-DXd均是理想的治疗选择，在乳腺癌脑转移治疗领域显示广阔的应用前景。我们相信今年ESMO上即将公布的DB-01/02/03脑转移汇总分析将为T-DXd治疗脑转移患者带来更充分的支持依据。
随着各种抗HER2药物在脑转移领域的研究进展，小分子TKIs药物和新型ADCs药物使用次序成为临床上关注的焦点。2022年SABCS上也有真实世界研究为排兵布阵提供参考[4]。小分子TKI与ADC之间的协同作用，可能会带来更好的治疗效果。如T-DXd联合图卡替尼（HER2CLIMB-04研究）、T-DM1联合图卡替尼（HER2CLIMB-02 研究、CompassHER2 RD）等相关研究也在积极探索中。
另外，从机制角度需要进一步探索抗HER2药物透过血脑屏障的机制。药物的抗肿瘤活性是影响其在脑转移治疗中疗效的重要因素之一。研究血脑屏障的破坏和修复机制，可以为后续开发具有良好脑渗透性的抗HER2治疗药物提供新的思路。
考虑到脑转移的特殊性，鞘内注射可以绕过血脑屏障，将药物直接通过脑脊液腔内给药到脑转移灶，希望为乳腺癌脑转移患者的治疗提供新的优化思路。
专家介绍
石志强 医生
山东省肿瘤医院乳腺外科主治医师
山东省肿瘤医院乳腺外科主治医师
医学博士
山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会青委
山东省抗癌协会肿瘤精准治疗分会青委
入选2022年山东省肿瘤医院青年人才培育工程
主持山东省卫生厅项目、吴阶平基金两项，参与国家级基金两项、省级基金两项
第1作者发表SCI 及核心期刊论文10余篇，多次荣获国内外乳腺癌会议优秀论文
参考文献
[1] Breast Cancer Res Treat . 2017 Feb;162(1):169-179
[2] Mair MJ, Bartsch R, Le Rhun E, et al. Understanding the activity of antibody-drug conjugates in primary and secondary brain tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(6):372-389. doi:10.1038/s41571-023-00756-z
[3]2021 SABCS GS3-01. TRAStuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs TRAStuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients (Pts) With HER2+ Metastatic Breast Cancer : Subgroup analyses from the Randomized Phase 3 DESTINY-Breast03 Study
[4] N. Epaillard, et al. 2022 ESMO. 260P. Antitumor activity of trastuzumab deruxtecan(T-DXd) in patients with metastatic breast cancer(mBC) and brain metastases(BMs) from DAISY trial
[5] 2021 SABCS. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-positive or HER2-low-expressing advanced breast cancer and central nervous system involvement: Preliminary results from the DEBBRAH phase 2 study
[6] Pérez-García JM, Batista MV, Cortez P, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with Central Nervous System Involvement from HER2-Positive Breast Cancer: The DEBBRAH Trial. Neuro Oncol. 2022 May 26:noac144.
[7] Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases: a single-arm, phase 2 trial. Nat Med. 2022 Sep;28(9):1840-1847.
[8] Yamanaka T,Nikura N, Nomura H, et al.Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases: A multicenter RETrospective study (ROSET-BM study). 2022 SABCS.PD7-01.
